噬血细胞综合征如何治？探寻其触发因素很关键！​｜第七届苏州淋巴瘤高峰论坛

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2021年3月26日～27日，第七届苏州淋巴瘤高峰论坛盛大召开，本次论坛特邀国内血液肿瘤大咖进行了深入而广泛的学术交流。

3月27日，在免疫与细胞治疗分会场，来自首都医科大学附属北京友谊医院的王昭教授进行了“免疫调节在噬血细胞综合征的新进展”专题学术分享，本文对次进行梳理。

噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），它于1939年被首次描述，是一种由免疫系统过度活化介导的多器官炎症反应综合征。直到1991年才发布了HLH首个诊断标准（HLH-91）。1994年，国际上发起了首个HLH治疗相关临床研究（HLH-94）。

近十来年，血液学工作者们不断努力，HLH相关研究呈现出节节突破之势，特别是在新冠疫情发生之后，新冠病毒所导致的炎症因子反应所诱发的HLH成为了大家讨论的焦点。

王昭教授指出：“HLH是一种免疫相关的疾病，因此，该病的诊断和治疗都与免疫有极大的关系（图1）”。王昭教授以此为契机，从机制、诊断、治疗，对HLH相关新观点进行了整合。

HLH的发病是基于感染细胞和肿瘤细胞刺激自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴（CTL）细胞的活化，T调节细胞对CTL细胞的扩增进行调控，活化后的NK细胞和CTL细胞释放γ干扰素，进一步刺激巨噬细胞活化，分泌炎症因子。HLH发生时，NK细胞和CTL细胞出现缺陷，使其不能杀死肿瘤细胞和受到感染的细胞，因而导致细胞因子分泌过量，机体免疫应答失控（图2、图3）。

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图1 正常免疫调节过程；图2 HLH发生过程

新观点1：HLH从隐性遗传疾病转变为显/隐性均发病的疾病

王昭教授结合国际最新进展指出了三个需要重新再认识新观点：

1.目前的研究进展认为HLH的相关基因为17个，主要分型包括FHL家族类、免疫缺陷综合征类和Epstein病毒（EBV）驱动类；

2.对HLH的认知，已经从隐性遗传病转变成为一种隐性、显性均会发作的疾病；
3.诸多研究表明，部分EBV病毒感染的患者具备先天免疫缺陷，这种缺陷不仅导致HLH，同时导致了EBV病毒相关淋巴瘤。对于此类患者的治疗方式仅有一个，就是对致病基因进行抑制。

新观点2：HLH分类无明确界线，原发HLH与继发HLH呈线性关系

过去的观点将患者是否具备影响免疫细胞功能或细胞凋亡机制的基因缺陷作为原发HLH和继发HLH的分类诊断的界限。但是，王昭教授指出：“原发HLH和继发HLH没有实际的界限，而是呈现线性关系。在很多情况下，HLH虽然无法诊断为原发HLH，但患者依旧具备遗传缺陷的背景。部分基因杂合的患者，基因杂合状态下仍会对细胞功能产生影响，只是影响程度尚不足以致病。因此，从循证医学角度上来看，仅表现为继发性的HLH。”

新观点3：即便IFN-γ不升高，HLH仍可发生

过去的观点认为，γ－干扰素（IFN-γ）的升高是HLH发生的中间环节。但是，在HLH的基础研究结果显示，信号调节蛋白α（SIRPα）缺失导致的炎症不依赖IFN-γ。因此，现在的观点认为，IFN-γ是导致HLH的重要细胞因子，但并非是导致HLH的唯一路径。HLH的发病是由IFN-γ和白细胞介素－2（IL-2）的双重机制导致。IFN-γ主导HLH的血液学的变化，而IL-2主导HLH的免疫学变化。

新观点4：抑制JAK/STAT通路，可使CD8+T细胞对DEX诱导的凋亡更敏感

国际权威杂志血液Blood上刊出的一篇研究发现，激活信号转导子和转录激活子5（STAT5）细胞因子可使CD8+T细胞对地塞米松（DEX）耐药，而Janus激酶1和Janus激酶2（JAK1/JAK2）抑制剂芦可替尼可以改善这种耐药情况。因此，对于激素治疗效果不好的HLH，加用芦可替尼，或可达到1+1＞2的效果。

新观点5：成人亦可发生原发HLH

既往观点认为，成人不存在原发HLH。但王昭教授结合自己的临床工作经验指出，成人也可发生原发HLH，儿童HLH和成人原发HLH的区别在于其基因型不同，二者常见的基因突变及突变位点均存在差异。成人原发HLH之所以在成年后才发病，可能与其突变发生的基因位点改变存在着极大的关系。

新观点6：Hscore积分尚不能取代HLH2004标准作为HLH诊断依据

尽管现行的HLH诊断仍以HLH 2004作为标准，但国外学者对其可靠性仍提出了质疑，因而将其与Hscore积分系统进行了比较。对此，王昭教授总结了两点结论：

其一，HLH 2004标准和Hscore都具有良好的准确性；

其二，虽然168分的Hscore截断值比HLH 2004标准诊断准确性更高，但是Hscore积分系统目前只能用于研究，尚不能取代HLH 2004标准的临床地位，因而建议仅作为参考使用。

HLH的新药治疗

HLH现有的药物主要用于缓解症状和对因治疗。缓解症状的药物主要有IFN-γ抑制剂Emapalumab；HLH的对因治疗主要包括芦可替尼（用于一线治疗儿童EBV-HLH和复发／难治性HLH）、化疗联合供者GPBSCs（用于治疗复发／难治性EBV-HLH）、培门冬酶＋脂质体多柔比星＋依托泊苷＋甲基强的松龙（L-DEP）方案（用于儿童复发／难治性EBV-HLH的挽救治疗）、Anakinra（用于治疗Covid-19-HLH）以及用于重症成人HLH治疗的Anakinra（IL-1受体拮抗剂）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和皮质类固醇。

专家小结：“对于风湿病相关的HLH，积极控制炎症因子后便能取得较好的疗效；但EBV相关的HLH，则需要给予强效的细胞毒药物进行治疗才能起效。总的来说，HLH触发因素决定了HLH的治疗效果。现阶段，临床医生对于HLH的治疗应根据其不同诱因采取不同的治疗策略，才能达到更好的治疗效果”，王昭教授总结道。

专家简介
王昭教授
教授，主任医师，博士生导师首都医科大学附属北京友谊医院血液内科主任国际组织细胞协会噬血细胞综合征执行委员中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会主任委员中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组副组长北京医师协会血液内科专科医师分会副会长中国免疫学会血液免疫分会常委中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会常委中国老年学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分委会常委海峡两岸医药卫生交流协会血液病专家委员会常委、总干事中国妇幼保健协会脐带血临床应用专业委员会常委中国医师协会血液科医师分会委员北京市医管局扬帆计划重点专业团队负责人、登峰人才团队负责人主持噬血细胞综合征中国专家共识的制定并参与噬血细胞综合征国际指南的制定第一完成人获得华夏医学科技二等奖，北京医学科技二等奖、北京市科学技术三等奖主编《噬血细胞综合征》、《组织细胞疾病》专著《Haematologica》、《British Journal of Haematology》、《Orphanet Journal of Rare Diseases》等国际期刊审稿

本文首发：医学界血液频道

本文作者：放瘤娃 萝卜秃

本文审核：王昭教授

责任编辑：Amelia

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